辉瑞公司（Pfizer）日前宣布，美国FDA已受理该公司为第三代ALK抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib，英文商品名Lorbrena）递交的补充新药申请（sNDA），用于一线治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。FDA同时授予这一sNDA优先审评资格，并且正在使用实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目中对其进行审评，预计在2021年4月前做出回复。 ALK突变又被称为肺癌的“钻石”突变，其代表性药物、第一代ALK抑制剂克唑替尼治疗的整体缓解率可以达到50%（PROFILE 1005研究）~61%（Study 1001研究）。但克唑替尼本身入脑性不佳，难以使已经发生了脑转移的患者获益。 2020年12月28日，FDA授予劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）的新适应症优先审查资格，用于一线治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。劳拉替尼这款曾被誉为ALK阳性非小细胞肺癌“保底药”的药物，在头对头的对比研究中完全超过了“老前辈”克唑替尼，在包括脑转移病灶缓解率、无进展生存期等多个方面，全面刷新了“钻石”靶点的疗效纪录！ Lorbrena是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它在携带ALK重排的临床前肺癌模型中显示出高度活性。Lorbrena专门开发用于抑制对其他ALK抑制剂耐药的ALK基因突变，并可穿透血脑屏障，治疗脑转移。高达40%的ALK阳性肺癌患者出现脑转移。 这一申请得到了3期临床试验CROWN的积极结果的支持。在今年11月发表在《新英格兰医学杂志》的中期分析结果显示，与现有一线标准治疗克唑替尼（crizotinib）相比，劳拉替尼将疾病进展或死亡风险降低72%（HR=0.28，95% CI：0.19-0.41，P<0.001）。克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，劳拉替尼组中位PFS尚未达到。 ▲劳拉替尼组（蓝线）和克唑替尼组（红线）患者的无进展生存情况（图片来源：参考资料[2]） 对于脑转移的预防和缓解，劳拉替尼也表现出了显著优势。在12个月时，劳拉替尼组无颅内疾病进展的生存率为96%，而克唑替尼治疗组这一比例为60%。劳拉替尼将颅内疾病进展或死亡的风险降低93%！ ▲劳拉替尼组（蓝线）和克唑替尼组（红线）患者的颅内无进展生存情况（图片来源：参考资料[1]） 在安全性方面，劳拉替尼治疗的各级别不良事件发生率为72.5%，其中6.7%为导致治疗中断的严重不良事件；克唑替尼治疗的各级别不良事件发生率为55.6%，其中9.2%为导致治疗中断的严重不良事件。 劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）是一款最具代表性的第三代ALK抑制剂。在继承了第一代ALK抑制剂优势的基础上，对于克唑替尼耐药以及克唑替尼难以治疗的脑转移病灶的治疗能力更强。 2018年，劳拉替尼曾获准用于治疗曾接受过第一代或第二代ALK抑制剂治疗后耐药及疾病进展的患者，作为一款“保底药”受到了广泛的认可。然而劳拉替尼的潜力并不仅限于此，在2017年召开的世界肺癌大会上，研究者进一步公开了劳拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的初步数据，其缓解率高达90%！ 在今年的ESMO大会上，研究者公开的这组数据有多厉害？我们都知道，作为最经典ALK抑制剂的克唑替尼是ALK阳性非小细胞肺癌疗效的“标杆”。在这组头对头的实验中，劳拉替尼的疗效不仅追上了这个“标杆”，还远远地超过了它！ 在同类药物中，二代ALK抑制剂阿来替尼治疗克唑替尼耐药的患者，整体缓解率大约为38%~44%，中位缓解持续时间7.5~11.2个月；患者脑转移病灶缓解率61%。 二代ALK抑制剂色瑞替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者（ASCEND-4研究），中位无进展生存期16.6个月，整体缓解率72.5%；患者脑转移病灶的缓解率为57%。 二代ALK抑制剂布加替尼，治疗克唑替尼耐药的患者（ALTA研究），整体缓解率48%~53%，中位缓解持续时间13.8个月；患者脑转移病灶的整体缓解率为42%~67%。 此次获得FDA优先审批资格，意味着劳拉替尼正式向ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗适应症发起了冲击。类比ROS1阳性非小细胞肺癌适应症，劳拉替尼一线治疗使患者获益的程度，很可能要远远超过克唑替尼！相信此次ALK适应症的审批结果及后续研究结果一定能够为我们带来更多的惊喜。 参考资料： [1] LORBRENA® (LORLATINIB) SNDA IN PREVIOUSLY UNTREATED ALK-POSITIVE LUNG CANCER ACCEPTED FOR PRIORITY REVIEW BY U.S. FDA. RETrieved December 29, 2020, from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/lorbrenar-lorlatinib-snda-previously-untreated-alk-positive [2] Alice T. Shaw, et al., (2020). First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2027187
肺癌是全世界癌症相关死亡的首要原因之一。NSCLC约占肺癌的80-85%，ALK阳性肿瘤发生在约3-5%的NSCLC病例中。
安全性：安全事件发生率较高
从后线“保底药”到一线“特效药”，劳拉替尼向ALK抑制剂“标杆”宣战！
而劳拉替尼的疗效数据，并不逊色于上述任何一款药物！
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